O hipertenziji i KV riziku

Non-dipper fenomen - uzroci i značaj

NON-DIPPING FENOMEN: UZROCI I POSLEDICE

 Razvojem i primenom ambulantnog merenja krvnog pritiska (AMP) pored brojnih prednosti u odnosu na klasično merenje krvnog pritiska u ordinaciji, ustanovljena je podela krvnog pritiska u odnosu na to da li tokom noći dolazi do pada vrednosti krvnog pritiska. Naime, istraživanja su pokazala da i kod zdravih i kod hipertoničara u toku noći dolazi do pada vrednosti krvnog pritiska. Ta vrednost prosečno iznosi oko 15 % (10-20 %). U odnosu na ovu pojavu sve pacijente možemo da podelimo na dve grupe, odnosno da odredimo tzv. diping status. Prvu grupu čine oni kod kojih postoji pad vrednosti krvnog pritiska u toku noći od preko 10 % i oni su označani kao „dippers“. Druga grupa su oni kod kojih ne dolazi do pada vrednosti ili je on manji od 10% i oni su označeni kao „non-dippers“. Ova podela je ustanovljena 1988. godine. Brojna istraživanja su pokazala da su pacijenti iz grupe non-diper u povećanom kardiovaskularnom riziku.

 Kad govorimo o ovoj podeli neophodno je da razmotrimo neke činjenice. Prvo, postavlja se pitanje zašto je u ovoj podeli uzeta vrednost od 10 %? Iz raspoložive literature nameće se zaključk da je vrednost uzeta arbitrarno iz praktičnih razloga i jednostavnosti upotrebe. Drugo, i dalje ostaje nedovoljno definisano koju komponentu KP uzimamo u razmatranje. Da li je to izolovana vrednost sistolnog KP, dijastolni KP i/ili srednji arterijski pritisak? Naime, u toku fizičke aktivnosti (koju vezujemo za dnevnu fazu) dolazi do porasta sistolnog uz održavanje ili čak pada vrednosti dijastolnog KP. Tako obe komponente KP nemaju isti značaj u fizičkoj aktivnosti. Iz tog razloga definicija diping statusa može da varira u odnosu na to koju komponentu KP uzimamo u obzir. S obzirom na to da većina AMP aparata meri KP oscilometrijskom metodom srednji arterijski pritisak se pokazao kao precizniji u proceni diping statusa u odnosu na sistolni ili dijastolni KP i kao takav zauzima primat kao parametar u ovoj podeli.

Dijagnoza diping statusa se postavlja AMP uređajem koji je prethodno programiran da pravi razliku između dnevne i noćne faze. Kad govorimo o noćnoj fazi mislimo na spavanje. S obzirom na to da se radi o fiksnom vremenskom intervalu može da se javi problem u interpretaciji rezultata. Najčešće je aparat podešen tako da je noćna faza između 22 časa (ili 24 časa) uveče i 6 časova ujutru. Zbog mogućeg preklapanja dnevne i noćne faze može da dođe do pogrešnih zaključaka. Neki pacijenti u to vreme idu na spavanje, dok drugi ustaju. Kad ne spavamo tokom noći ne dolazi do pada KP diper tipa. Primer za to su radnici koji rade noćne smene. Kod njih u prva 24 sata od noćne smene dolazi do prelaska diper tipa u non-diper tip KP. Potom se u narednim danima diper status postepeno vraća u normalu. U toku dana, kad ovi radnici obično spavaju, beleži se i pad vrednosti KP. Upravo iz ovih razloga, a u cilju veće preciznosti i reproducibilnosti neophodno je vođenje dnevnika od strane pacijenata kao dopuna AMP merenju KP.
Da bi se što preciznije odredio diping status nepohodno je pridržavanje određenim principima. Merenja traba vršiti u toku pacijentove svakodnevne aktivnosti (radni dan, pre nego vikend), treba voditi podatke o trajanju fizičke aktivnosti, dužini sna i položaju manžetne u toku spavanja. Na ovaj način se dobijaju podaci koji su daleko reproducibilniji čime se povećava i njihov klinički značaj.

 
UZROCI

Kako do sada nije definisan jasan uzrok nastanka hipertenzije tako ni uzrok non-diper fenomena nije jasno utvrđen. Urađena su brojna istraživanja i dobijeni određeni podaci, ali svi oni su i dalje predmet polemika i zahtevaju dodatne analize. U svakom slučaju, za nastanak non-diper fenomena se vezuju broni faktori koji u sadejstvu ili pojedinačno dovode do njegove pojave.

Do normalnog pada krvnog pritska u toku noći i diper fenomena dolazi zbog smanjenja „cardiac outputa“ kao posledice smanjenog minutnog volumena, a ne zbog smanjenja sistemskog vaskularnog otpora. Sistemski vaskularni otpor tokom noći ostaje isti ili čak povišen u odnosu na dan. Ovaj noćni pad „cardiac outputa“ je posledica smanjenja srčane frekvence, dok udarni volumen ostaje praktično nepromenjen. Podaci dobijeni iz više studija koje su poredile dnevne i noćne vrednosti „cardiac outputa“ i sistemskog vaskularnog otpora nisu uniformni. Smatra se da non-diping nastaje zbog nedovoljnog pada „cardiac outputa“ tokom noći, povećanog sistemskog vaskularnog otpora ili kombinacije ovih faktora. Nalaz ove diskrepance leži u tome što su dnevne varijacije „cardiac outputa“ i sistemskog vaskularnog otpora umongome zavise od dnevnih aktivnosti i položaja.

 Mirovanje i san su dva faktora koja u normalnim uslovima dovode do noćnog pada KP. Loš kvalitet sna ili nedovoljna fizička aktivnost u toku dana mogu biti odgovorni za nastanak non-diper fenomena. Sa druge strane, postoje podaci koji opovrgavaju prethodno tumačenje. Tako pacijenti sa dobrim kvalitetom sna i dalje mogu da imaju non-diper fenomen. Studije koje su poredile dnevne vrednosti KP kod dipera i non-dipera su pokazale male i nikakve razlike u vrednostima KP. I na kraju, non-diping fenomen se dovodi u vezu sa brojnim stanjima i bolestima koje nemaju direktan uticaj na stepen fizičke aktivnosti ili kvalitet sna.

U tabeli 1. su prikazani uzroci odnosno ona patološka stanja koja su povezana sa non-diping fenomenom.

Tabela 1. Uzroci non-diping statusa

Autonomni nervni sistem

Brojni dokazi pokazuju da povećana simpatička nervna aktivnost vodi u manji pad krvnog pritiska tokom noći. Kao mehanizam se navodi neravnoteža između simpatikusa i parasimpatikusa u korist ovog prvog i nedovoljno ispoljena parasimpatička aktivnost tokom noći. Takođe, non-dipper pacijente karakteriše snižen nivo parasimpatičke aktivnosti . Pokazano je da diper tip ima sniženu simpatičku aktivnost tokom noći, non-diper tip ima relativno nižu simpatičku aktivnost tokom dana, ali i nižu parasimpatičku aktivnost tokom noći. Poremećena aktivnost autonomnog nervnog sistema može da ima uticaj na vaskularni tonus i srčanu frekvencu i za posledicu razvoj non-diper fenomena.

 
Tiroidni hormoni

            Postoje brojni dokazi da TSH, fT3 i fT4 igraju ulogu u regulisanju vrednosti KP i njegovim dnevnim varijacijama. Tako su istraživanja pokazala da je varijacija serumskih tiroidnih hormona u vezi sa poremećenom vazodilatacijom. Slobodni T3 (fT3) je direktni vazodilatator delujući na glatke mišićne ćelije. Slobodni T4 (f T4) dovodi do relaksacije arteriola poprečnoprugaste muskulature. Moguće objašnjenje non-diping fenomena kod pacijenata sa bolešću štitaste žlezde se povezuje sa endotelnom disfunkcijom i so senzitivnom hipertenzijom. Takođe, tiroidni hormoni imaju direktan uticaj na simpatikus.

Paratiroidni hormoni, fosfati i kalcijum

Istraživanja su pokazala povezanost između variranja KP u toku dana i poremećaja u metabolizmu minerala i kostiju, uključujući vaskularne kalcifikacije kod pacijenata sa oboljenjem bubrega. Slično tome, pacijenti sa normalnom bubrežnom funkcijom i primarnim hiperparatiroidizmom imaju veću učestalost non-diper fenomena u poređenju sa primarnom hipertenzijom. Kao mogući mehanizam razvoja non-diper fenomena kod pacijenata sa povišenim nivoom fosfata i paratiroidnog hormona navodi se aktivacija sistema renin- angiotenzin- aldosteron. Što se tiče vitamina D, studije su pokazale da on ili njegovi metaboliti utiču na srčanu funkciju preko sistema renin- angiotenzin ili može da igra ulogu kao nova vrsta antihipertenziva.

Drugi hormoni (kateholamini, kortizol, renin, aldosteron, melatonin)

Kateholamini, kortizol, renin i aldosteron su naviše proučavani hormoni koji su povezivani sa hipertenzijom. Rađene su brojne studije koje su dokazale povezanost između ovih hormona i dnevnih varijacija KP. Izostanak ili nedovoljan pad KP tokom noći su dokumentovani kod pacijenata sa Kušingovim sindromom. Melatonin, takođe, ima uticaj na dnevne varijacije krvnog pritiska. Poremećaj u lučenju melatonina kod pacijenata sa hipertenzijom vodi razvoju non-dipong fenomena. Mehanizam kojim melatonin utiče na krvni pritisak se objašnjava njegovim uticajem na tonus perifernih arterija preko autonomnog nervnog sistema. Pacijenti sa hipopituitarizmom kao i oni sa akromegalijom bilo da su normotenzivni ili hipertenzivni imaju veću prevalencu non-diping fenomena.

 
Unos soli

Veći unos natrijuma u toku dana vodi razvoju non-diping fenomena. Pacijenti sa so senzitivnom hipertenzijom imaju više vrednosti KP tokom noći. Nakon restrikcije soli u ishrani dolazi do vraćanja non-diper statusa u diper.

Dijabetes melitus

Loša glikoregulacija, hiperinsulinemija, dijabetesna nefropatija i dijabetesna autonomna neuropatija (AN) spadaju u faktore koji imaju veliki uticaj u razvoju non-diping fenomena koji se kao takav često sreće u dijabetesu. U tipu 1 dijabetesa AN je povezana sa manjim padom KP tokom noći i povećanim izlučivanjem albumina putem urina bez obzira na vrednost sistolnog KP. U jednoj drugoj studiji patogenetska uloga AN u razvoju dijabetesne nefropatije je objašnjena kroz promene u glomerularnoj funkciji u toku noći i bubrežnoj osetljivosti na hemodinamske efekte višeg ili visokog KP. AN utiče na manji pad KP tokom noći preko smanjenja vagalnog tonusa i povećanja cardiac outputa tokom sna. Kod stanja insulinske rezistencije hiperinsulinemija dovodi do hipertenzije preko retencije natrijuma i indukcije proliferacije glatkih mišićnih ćelija u krvnim sudovima.

Metabolički sindrom i gojaznost

Dokazana je značajno češća učestalost non-diping fenomena kod pacijenata sa metaboličkim sindromom (MS) koja se objašnjava posledičnim promenama u strukturi i funkciji arteriola. Inače, i metabolički sindrom i non-diper fenomen dele zajedničke etiopatogenetske faktore kao što je insulinska rezistencija. Povezanost gojaznosti i arterijske hipertenzije je odavno uočena i dokazana u brojnim istraživanjima. Patogenetski mehanizam koji dovodi do pojave hipertenzije se objašnjava povećanim cardiac outputom i zapreminom krvi kod gojaznih kao i povećanim nadražajem simpatikusa sa višim nivoom serumskih kateholamina. Hipeaktivnost simpatikusa je pouzdan mehanizam za razvoj hipertenzije i nenormalne dnevno-noćne razlike u KP kod gojaznih. Za sada nije utvrđen jasan mehanizam koji objašnjava uticaj gojaznosti na autonomsni nervni sistem. Zna se da gojaznost vodi ka hiperinsulinemiji, a sama hiperinslinemija ima uticaj na aktivacju simpatikusa kao što je već pomenuto.

Hronična bubrežna insuficijencija (HBI)

Prevalenca non-diping fenomena je viša kod bolesnika sa HBI i ona raste sa pogoršanjem bubrežne funkcije. Isto tako, nenormalane cirkadijarne varijacije KP su dodatni rizik za pogoršanje bubrežne funkcije kod pacijenata sa postojećom HBI. Kada govorimo o pacijentima sa terminalnim stadijumom bolesti (hemodijaliza, peritonealna dijaliza) prevalenca non-dipinga je visoka i kreće se oko 78-82 % . Poređenjem dve grupe pacijenata na hemodijalizi, oni označeni kao non-diper imaju veću incidencu koronarne bolesti, cerebrovaskularnih događaja i kardiovaskularnih smrti u odnosu na pacijente sa diper tipom KP. Kao mehanizmi koji imaju ulogu u razvoju non-diping fenomena u HBI se navode smanjena vaskularna komplijansa, autonomna disfunkcija, latentna hiperhidracija, noćna hipoksemija, poremećaji sna i upotreba lekova kao što su steroidi i ciklosporin A kod pacijenata sa transplatacijom bubrega. Kod pacijenata sa unilateralnom nefrektomijom non-diping je shvaćen pre kao posledica gubitka bubrežne funkcije nego kao njen uzrok.

 
Sekundarna hipertenzija

Varijacije u cirkadijarnim vrednostima KP kod sekundarne hipertenzije su posledica više mehanizama kao što su aktivacija simpatikusa (feohromocitom, hiperaldosteronizam, hipertireoidizam i sleep apnea), retencija tečnosti i povećanje perifernog vaskularnog otpora.

Sleep apnea sindrom (SAS)

SAS se karakteriše povećanom simpatičkom aktivnoću, smanjenom aktivnošću endogenih vazodilatatornih mehanizama kao i povećanim oslobađanjem vazokonstriktora. Svi ovi poremećaji mogu da budu odgovorni za razvoj non-diping fenomena. Sindrom je relativno često oboljenje koje je manifestuje epizodama prestanka disanja tokom sna što za posledicu ima hipoksemiju, hiperkapniju i poremećaj sna. SAS je povezan sa hipertenzijom, srčanom insuficijencijom, miokardnom ishemijom i infarktom miokarda, moždanim udarom i vaskularnim komplikacijama. Takođe je pokazano da u dužem preiodu (godinu dana) tretman sa pozitivnim pritiskom vazduha dovodi do smanjenja simpatičke aktivnosti i vrednosti KP tokom noći. I neke druge studije su pokazale pozitivan efekat tretmana pozitivnim pritiskom vazduha na visinu noćnih vrednosti KP.

 
Benigna hiperplazija prostate (BHP)

BHP je označena kao jedan od uzroka za nastanak non-diping fenomena zbog same prirode bolesti. Pojava nokturije dovodi do poremećaja sna. Zbog čestih ustajanja i problema sa ponovnim zaspivanjem može doći i do poremećaja u cirkadijarnoj varijaciji KP. Za sada nije poznato da li su pacijenti sa non-diper tipom hipertenzije zbog BHP i nokturije u istom kardiovaskularnom riziku kao i non-diper bez BHP i nokturije. Isto tako, neka buduća istraživanja bi trebala da pokažu da li lečenje BHP ima uticaj na diping status hipertenzije.

 
Hiperurikemija

Povišen nivo mokraćne kiseline u serumu je povezan sa većim rizikom za pojavu hipertenzije. Za sada nisu poznati patogenetski mehanizmi koji do toga dovode, kao ni to kojim mehanizmom hiperurikemija dovodi do pojave non-dipinga. Kao mogući odgovor se navodi da tretman hiperurikemije može da prevenira razvoj bubrežne insuficijencije, a samim tim i hipertenzije i non-dipinga. Na ovom polju su neophodna nova istraživanja i duže praćenje pacijenata u proceni korisnosti lečenja hiperurikemije na pojavu HBI i hipertenzije.

Pušenje

Pušenje je značajan faktor rizika za razvoj ateroskleroze. U jednoj studiji kod pušača su zabeležene više prosečne vrednosti sistolnog i dijastolnog KP u toku dana u odnosu na nepušače bez obzira na uzimanje antihipertenzivne terapije, ali nisu nađene značajnije razlike u vrednostima KP merenog noću.

Starost (godine)

Dobro je poznata činjenica da vrednosti KP rastu sa starošću. Kod starijih je i pad KP tokom noći manji pa je i pojava non-diping fenomena češća. Kao razlozi se navode nesanica koja je češća u starijoj životnoj dobi, povećana simpatička aktivnost i smanjena osetljivost baroreceptornog refleksa.

POSLEDICE

Klinički značaj određivanja diping statusa leži u činjenici da su brojna istraživanja dokazala povezanost između non-diping fenomena i stepena oštećenja ciljnih organa. Ovim je non-diping status označen kao značajan faktor rizika za razvoj kardiovaskularnih komplikacija kod hipertenzije. Hipertrofija leve komore, mikroalbuminurija, aterosklerotske promene karotidnih arterija, razvoj bubrežne insuficijencije kao i cerebrovaskularne bolesti imaju značajnu veću prevalencu kod non-diper u odnosu na diper status.

Za sada ne postoje posebne preporuke za lečenje pacijenata bazirane na diping statusu. Postoje mali broj istraživanja u pogledu upotrebe posebnih grupa lekova (npr. diuretici), promene vremena njihove administracije ili dijetetskog režima u cilju prevođenja iz non-diping u diping status. Sa druge strane, ostaje da se potvrdi da li farmakološko menjanje diping statusa ima i pozitivan efekat na kardiovaskularni ishod. Kao opšta preporuka stoji da individualizacija u terapijskom pristupu svakom pacijentu na osnovu rezultata AMP merenja i diping statusa vodi optimizaciji u kontroli hipertenzije i smanjenju rizika.

  Dr Dalibor Dragišić - HISPA „IKVB Dedinje“